1939年9月1日，在德国入侵波兰的当天，山本被米内光政任命为海军联合舰队兼第一舰队司令官。有人说，正是因为赌徒的性格让山本对美国发动了对珍珠港的偷袭。
珍珠港之战后，山本五十六制订了一系列大胆的作战计划，在这些计划中包括了入侵印度或澳大利亚，这些浮夸的臆想很快就因陆军身陷中国战场、人手不足，也没有足够运力来调动部队的事实而遭否决。
直到瓜岛海战，瓜岛的半年，日本陆海军被美国人强迫大出血，数万陆军成了炮灰，更生要的是，海军失去了大量的军舰、舰载机、陆基机和优秀的飞行员，而这些是日本的工业能力和教育能力所无法弥补的。
眼睁睁地看着日军精锐的航空兵一点点消耗殆尽。山本清楚地意识到，这场仗，日本已经输了，他写了一篇相当于遗书的文字锁在抽屉里。
上面写着：“数万忠勇将士牺牲成神，吾有何面目去见圣上”，“吾欲表忠心之坚，可铤而走险，冲入敌阵。肝脑涂地，曝尸荒野”。
但为了维护日本的尊严，作为联合舰队司令长官的山本五十六不想承认失败，也不能承认失败，只能死中求活。
在山本看来唯一可行的方法是如果在美军大举进攻之前能够争取到巩固日军的防守阵势的时间的话，那么延缓美军进攻的速度还是有可能的，随着时间的流逝，天照大神还是有可能再次对日本微笑的。
为了挽回不利的局面，山本五十六决定再赌一次，决定发动“n号作战”。
“n号作战”经过山本五十六几个月的策划，山本决心在这次作战中夺回太平洋战争的主动权。
于是从1943年4月7日开始进行，参加的除了第三舰队的184架舰载机以外，还有第11航空舰队的架零战，27架九九式舰爆和72架日本最新式的一式陆攻，4架侦察机等191架飞机，总共375架，开始了“n号作战”。
375架飞机，这已经是当时日本海军在所罗门方向能抽出来的舰载和陆基飞机的总和。
山本五十六不由有些唏嘘，仅仅一年多以前，袭击珍珠港时，光舰载机的数量就超过350架，中途岛海战时第一波攻击队就是108架，还有一百多架在待命，可这仗打了不到一年半，大日本海军越打越抽抽，就为了指挥这四百架不到飞机，山本五十六已经绞尽了脑汁。
此时的日本海军，只剩下了二百多架飞机，而且有经验的飞行“老鸟”基本已经消耗完毕，山本五十六知道，这场战争，日本想要取胜已经十分渺茫，他对自己的未来很是担忧，觉得自己不是上断头台，就是被流放。
这次“n号作战”是珍珠港以后日本海军进行的最大规模的航空作战，一共打了一个星期，击沉美军驱逐舰一艘，运输船及其他舰艇共四艘，击落击毁飞机31架，而日本海军的损失是46架，又一部分舰载飞机没有了。
然而山本五十六在“n号作战”后却又重新燃起了希望，这是因为，他的下属为了让他宽心而慌报了军情，对山本五十六夸大了战果，美国海军的损失在山本五十六的耳朵中成了：“击沉巡洋舰一艘，驱逐舰两艘，各种运输舰船18艘，重创各种运输舰船8艘。击落敌机约100架，击毁15架以上”。
于是山本五十六很是高兴，决心对“已控制的岛屿”布干维尔岛上的野战机场进行视察，为此，山本五十六还特意梳洗打扮了一番，容光焕发，登上了前往布干维尔岛的快速运输飞机，在六架零式飞机的护航下开始了“死亡行程”。
就在山本五十六起飞之前的三天，代号“魔术”的美国海军情报部门截获并破译了包含山本行程详细信息的电文，包括到达时间、离埠时间和相关地点，以及山本即将搭乘的飞机型号和护航阵容。
这份机密情报立即被送到太平洋舰队司令尼米兹那里，尼米兹知道，如果能刺杀山本，将极大地打击日本的战争意志。事关重大，他向罗斯福总统提出了报告。罗斯福在征求了随军主教看法，消除道德障碍后，最终拍板说：“干掉山本！”
罗斯福为突击斩首的作战计划取名“复仇行动”，意在报珍珠港的一箭之仇。
罗斯福命令海军部长弗兰克诺克斯“干掉山本”。诺克斯授意切斯特尼米兹海军上将执行罗斯福的命令。尼米兹与南太平洋战区指挥官威廉哈尔西商讨后，在4月17日批准了拦截并击落山本座机的刺杀任务。
尼米兹考虑再三，本来他想用美国的飞行员去执行这一任务，但是思来想去，却觉得美国飞行员的技术并不足以保证这项任务，于是，尼米兹决定，让徐锐带领狼牙去成这项任务。
之所以选择徐锐，是因为尼米兹知道，徐锐和他的狼牙都是老手，拥有着高超的飞行技巧，特别是徐锐，在瓜空战中能干掉日本的王牌飞行员志摩胜三，这样的技术是任何美国飞行员所不能达到的。
当徐锐接到尼米兹的电话时，正在瓜岛训练部队，当得知尼米兹需要自己去拦截山本五十六的座机时，徐锐愉快的接受了这个任务。
当下，徐锐选出了17名狼牙，徐锐并没有交待这次任务的具体内容，只是告诉他们，这次要带他们去执行一项很艰巨的任务。
1943年4月18日早晨，山本不搭乘两架三菱一式陆攻快速运输机从拉包尔按时起飞。不久，徐锐带领18架加挂副油箱的p-38式战斗机从瓜岛机场起飞。经过430英里无线电静默的超低空飞行，所有18架飞机到达目标空域。东京时间9点42分，徐锐的飞机编队已接近目标上空。