到了建初五年，班超上书给汉帝，他分析了西域各国的形势及自己的处境，并提出了平定西域各国的主张，他上书道：“臣曾经看到先帝想再通西域，因而往北进击匈奴，又向西域派出使者，鄯善国和于阗国当即便归附了大汉。而现在拘弥、莎车、疏勒、月氏、乌孙、康居等国又愿意归顺汉朝，共同出力攻灭龟兹国，开辟一条通往汉朝的道路。如果我们攻下了龟兹，那么西域尚未归服的国家就屈指可数了，臣心中独自思量，臣原来虽然只是个军中的小吏，但却很想像谷吉那样在远方为国效命，像张骞那样在旷野捐躯。从前魏绛只是一个小国的大夫，还能与诸戎订立和盟，何况臣今天仰承大汉的声威，难道不能竭尽全力发挥自己的作用吗？前汉议论西域形势的人都说只有打通了西域三十六个国家，才能称得上折断了匈奴人的右臂。
现在西域的各个国家，那怕是极边远的小国，也没有一个不愿意再次归附汉朝的，大小国家都十分向往大汉，他们自愿进贡的络绎不绝，现在只有焉耆和龟兹二国不服从我们。臣先前曾和三十六个部下奉命出使西域，历尽艰难危困，自从孤守疏勒以来，至今也已经五年了，对于西域的情况，臣也算较为熟悉。臣曾经问过大小城廓的人，他们都认为依靠大汉与依靠天一样可靠，由此看来，葱岭的道路是可以打通的；葱岭一通，那么就可以征服龟兹了。现在我们应该封龟兹国的质子白霸为龟兹国王，再派几百名步骑兵护送他回来，到时与其它各属国军队联合作战，臣相信要不了多久，就可以擒获现在的龟兹王。用夷狄来攻夷狄，这是最好的计策啊！臣看到莎车和疏勒两国田地肥广，草茂畜繁，不同于敦煌、鄯善两地。朝廷在那里驻军粮食可以自给自足，不须耗费国内的财力物力。
而且，姑墨、温宿二国的国王又全是龟兹国所册立的，这二国的国王既不是那两国的人，那他们国内就会进一步的相互对立和厌弃，这种情况必定会导致反叛和出降，如果这两国归降了我们大汉，那么龟兹国自然就可以攻破了。臣希望朝廷发下臣的奏章，看能否参照办理，如果万一获得成功，臣就是死了又何恨之有？臣下区区之身，承蒙上天的保佑，暗中希望不至于马上就死，能够亲眼看到西域平定、陛下举起预祝万寿无疆的酒杯，向祖庙报功、向天下宣布喜讯的日子。”汉帝览表后，他知道班超的功业一定可以成功，全国人民都会非常满意，于是便准备增加班超的力量，平陵人徐干与班超志同道合，他请求奋身异域辅佐班超，朝廷当即任命他为代理司马，派他率一千人去增援班超。
当初，莎车国认为汉军不会前来，于是便投降龟兹，疏勒都尉番辰也在随后反叛。这时正好徐干率军到达疏勒，班超得到援助后，立刻与徐干一起杀掉番辰，并平息了这场叛乱，班超攻破番辰之后便想进军龟兹。当时，乌孙国兵力强盛，班超认为可以借助它的力量，于是上书说：“乌孙是个大国，有十万弓兵，所以武帝把细君公主嫁给乌孙王。到孝宣皇帝的时侯，终于起到了它的效用。现在可以派使者招抚乌孙，与之并力合作。”汉章帝采纳了他的建议。建初九年，朝廷派和恭为代理司马，率兵八百增援班超，班超得到增援后便准备调集属国疏勒和于阗的兵马进攻莎车。
莎车王听到消息后便派人跟疏勒王忠私下联系，并送出重礼贿赂他，疏勒王忠于是背叛了班超，他发动叛乱占据乌即城；班超只好改立府丞成大为新的疏勒王，并调集兵力进攻旧王忠，康居国此时也派精兵帮助忠，班超一时久攻不下。当时，月氏刚和康居通婚，班超派人给月氏王送了厚礼，让他对康居王晓以利害，康居王罢兵，把忠也带了回去，乌即城被再次收复。元和三年，疏勒旧王忠从康居王那里借了一些兵马，据守在损中，他与龟兹人勾结密谋，派人向班超诈降；班超一下就看穿了他的诡计，于是将计就计，答应他投降。忠大喜，轻装简从来见班超，班超为他举办酒宴，在宴席中，班超命人斩杀忠，又乘机击败他的部众，西域南道从此畅通无阻。
元和四年，班超调发于阗等属国士兵二万多人再攻莎车，龟兹王这边则派遣左将军率军与姑墨国、尉头国合兵共五万救援莎车国。局势敌强我弱，班超决定运用调虎离山之计，他召集了将校和于阗国王一同商议军情，他还故意装出胆怯的样子说：“现在兵少不能克敌，最好的计策是各自散去。于阗从这里往东走，长史也从此西归，等听到夜里的鼓声便可出发。”班超又偷偷嘱托手下故意放松对龟兹俘虏的看管，好让他们逃回去报信。果然，龟兹王闻讯后大喜，他亲自率一万骑兵准备在西边截杀班超，然后又派温宿王率领八千人在东边阻击于阗军。班超这边侦知敌人已经出兵，他迅速命令诸部齐发，在鸡鸣时分，直扑莎车国的大本营，此时莎车国营中没有防备，军士见班超带军杀到立刻奔逃，班超一路追斩敌军达五千多人，还获得许多的马畜财物。莎车国兵败后只好投降，龟兹王的大军也渐渐散去，班超因此威震西域。
当初，大月氏曾经帮助汉朝进攻车师有功，就在班超击破莎车的同年，月氏王派遣使者来到班超的驻地，向汉朝进贡珍宝、狮子等，提出要娶汉朝公主为妻，班超拒绝了这个要求，月氏王因而怀恨在心。永元二年夏，大月氏的副王谢率兵七万，东越葱岭攻打班超，班超的军队处于劣势，大家都很恐慌。班超却说：“月氏兵虽然多，但他们跋涉数千里，翻越葱岭来入侵，运输极为不便，有什么可忧虑的呢？只需收好粮食，坚守不出，敌人便会因饥饿而投降，不过几十天便会击败敌人的。”大月氏副王谢进攻班超，一时无法攻克，他们想抢掠粮草又无所得，果然军队疲惫不堪。这时，班超估计他们粮草将尽，一定会派人到龟兹求救，于是他预先命几百士兵在东边埋伏，谢果然派兵带金银珠宝去龟兹求援，班超的伏兵把使者杀死，并派人拿给谢看。谢大为惊恐，进退无据，只好遣使向班超请罪，希望能放他们一条生路，班超放他们回国，大月氏因而大为震惊，每年向汉朝进贡。
永元三年，龟兹、姑墨、温宿等国都已投降，朝廷因功任命班超为西域都护，徐干为长史，又立白霸为新的龟兹国王，并派司马姚光来护送他。于是，班超和姚光命龟兹废掉原来的国王尤里多，扶立白霸成为新的龟兹王，姚光为了以防万一还把尤里多带回了京师，班超为了稳定局势便驻扎在龟兹的它乾城。此时西域诸国，只剩下焉耆、危须、尉犁三国没有臣服，他们因为曾经杀害西域都护陈睦，所以心怀恐惧尚未归降，而其余各国都已平定。
永元六年秋天，班超决定调发龟兹、鄯善等八个属国的部队共七万人，进攻焉耆、危须和尉犁三国。大军行到尉犁地方，班超派出使者通告三国国王：“都护这次到这里来，只想要安定、抚慰三国。你们如果想要改过从善，就应该派首领来迎接我们，那么你们王侯以下的人都会得到赏赐，抚慰完毕我们便会回军，现在赏赐你们国王彩色丝绸五百匹。”焉耆王广听到通告后，便派左将北鞬支送来牛酒，以此迎接班超，班超为了拉拢人心也送给北鞬支不少礼物，焉耆王广见北鞬支安然无恙，就亲率高官在尉犁迎接班超，奉献礼物，但他其实并非真想让班超进入他的国境，焉耆王一从班超那里返回，就立即下令拆掉了国境山口的围桥，班超只好从别的道路进入其国，大军在距王城二十里的地方驻扎下部队。
焉耆王见班超突然到来，他便想逃入山中顽抗，焉耆国左侯元孟，过去曾在京师作为人质，他悄悄派使者向班超报信，班超为了稳定焉耆国的贵族，就斩杀了元孟的使者。班超定下时间宴请三国国王及大臣，声言届时将厚加赏赐，焉耆王广、尉犁王泛及北鞬支等三十多人信以为真，一起到会。焉耆国相腹久等十七人害怕被杀就逃跑了，危须王也没有来，宴会开始大家坐定，班超突然变了脸色，责问焉耆王等：“危须王为什么不来？腹久一班人为什么逃跑？”然后他喝令武士把广、泛等一举捉获，并在当年陈睦所驻的故城把他们全部斩杀。接着班超又纵兵抢掠，斩杀敌军五千多人，又俘获一万五千人，马畜牛羊三十多万头，最后班超另立元孟为焉耆国王，为稳定局势，班超在那里停留了半年。至此，西域五十多个国家都重新归附了汉王朝，班超也终于实现了立功异域的理想。
永元七年，朝廷为了表彰班超的功勋，下诏封他为定远侯，食邑千户。永元九年，班超派甘英出使大秦即罗马帝国，甘英至西海波斯湾而还……