然而此举打草惊蛇，董卓尚未抵达京城，何进已被宦官下手谋杀。
同年九月，董卓入京，执掌朝政，把汉少帝废为弘农王，而改立其弟陈留王为汉献帝，又派人把弘农王母子毒死，自称太师，专擅朝政。
曹操见董卓倒行逆施，不愿与其合作，遂改易姓名逃出京师洛阳（今河南洛阳东）。
曹操到陈留后，“散家财，合义兵”，且首倡义兵号召天下英雄讨伐董卓。
公元190年（初平元年）正月，袁术等人共推渤海太守袁绍为盟主，曹操任代理奋武将军，参加讨董军。
二月，被联军击败的董卓胁迫献帝迁都长安（今陕西西安西北），自己则焚毁宫室，挖开王陵，劫掠人民，致使洛阳方圆200里荒芜凋敝无复人烟。
而关东联军惧怕董卓精锐的凉州军的战力，无人敢向关西推进，全都屯兵酸枣（今河南延津北）一带。
而曹操认为董卓“焚烧宫室，劫迁天子，海内震动”，应趁机与之决战，遂独自引军西进。
曹操行至荥阳汴水（今河南荥阳西南），与董卓大将徐荣交锋，因为士兵数量悬殊，曹操大败，士卒死伤大半，自己也被流矢所伤，幸得堂弟曹洪所救，幸免于难。
回至酸枣，曹操建议诸军各据要地，再分兵西入武关（今陕西丹凤东南），围困董卓，关东诸将不肯从。
关东诸军名为讨董卓，实际各自心怀鬼胎，意在伺机发展自己势力。
不久，诸军之间发生摩擦，相互火拼。联合军至此解散。
公元191年（初平二年），曹操在东郡大败于毒、白绕、眭固、於扶罗等，袁绍表其为东郡太守。
公元192年（初平三年），青州黄巾军大获发展，连破兖州郡县，阵斩兖州刺史刘岱。
济北相鲍信等人迎曹操出任兖州牧。曹操和鲍信合军进攻黄巾。
鲍信战死。曹操“设奇伏，昼夜会战”，终于将黄巾击败。当年冬天，获降卒三十余万，人口百余万。
曹操收其精锐，组成军队，号青州兵。又助袁绍打败刘备、单经及陶谦诸军。
这支军队就是有名的青州军！！
公元193年（初平四年）春天，曹操在匡亭六百里大追击大败袁术、黑山军、南匈奴。
徐州牧陶谦率军攻入兖州南部的任城，曹操率军征讨陶谦攻克徐州十余城。
公元193年（初平四年）秋，曹操的父亲曹嵩来曹操处路上，被陶谦派兵杀害，曹操遂进兵徐州（治郯，今山东郯城），向东南扩展势力。陶谦退守郯县。不久曹操军粮将尽，撤围回军。
次年夏，曹操再征徐州，略地至东海。
曹操征徐州期间，所过大肆杀戮，一路上“鸡犬亦尽，墟邑无复行人”。
东郡守备陈宫对曹操不满，于是与陈留太守张邈、张邈之弟张超、从事中郎许汜及王楷等同谋叛乱，迎吕布为兖州牧。
吕布为当时名将，先为董卓部将，后与王允定计诛杀董卓。
当时只有鄄城（今属山东）和东郡的范（今山东范县东南）、东阿（今山东阳谷东北）两县尚在曹操掌握之中，分别由司马荀彧和寿张令程昱、东郡太守夏侯惇等坚守，形势异常危急。
曹操从徐州赶回，听说吕布屯于濮阳，遂进军围攻濮阳。
二军相持百余日，蝗灾大起，双方停战，曹操军还鄄城。
此时，曹操失去了兖州，军粮已尽，袁绍派人来劝说想让曹操投靠他，让曹操举家迁到邺县当人质。
曹操本打算答应袁绍，多亏程昱劝阻，曹操才打消这个念头。
公元195年（兴平二年），曹操整军再战吕布，三败之，破定陶、庸丘等，平定兖州。